冷冻电镜

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其他类：激酶，DNA/RNA聚合酶，分子伴侣，核小体复合物等

  • LRRK2

    2.6 Å
    37780
    Q5S007

  • RNA polymerase

    3.0 Å
    31061

  • TER ATPase/HSP70

    3.5 Å
    P55072

激酶简介

蛋白激酶（protein kinases，简称PK）是一类催化蛋白质磷酸化过程的酶【1】。 在细胞中，蛋白激酶通过磷酸化调节蛋白质的活性【2】，进而参与多种生物过程，如细胞信号传导、细胞增殖、分化、凋亡等。 LRRK2是蛋白激酶。它属于蛋白激酶家族，是一个含有2527个氨基酸的多结构域蛋白质，在控制和调节复杂的细胞过程中发挥基础性作用。此外，LRRK2的突变被认为是遗传性帕金森病的主要原因【3】，尽管科学家们并不完全了解这种酶在正常或异常条件下的功能。

RNA聚合酶简介

SARS-CoV-2 nsp12/7/8/RNA/AT-9010：鸟苷类似物AT-527是一种有望治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的候选药物。AT-527最近已进入治疗COVID-19的III期临床试验。AT-527一旦进入细胞，就会转化为其三磷酸形式AT-9010，据推测，该形式会靶向病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp，nsp12），并整合到病毒RNA中。本文报告了SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp82-RNA复合物的3.0 Å冷冻电镜结构，显示AT-9010在nsp12的三个位点结合。在RdRp活性位点，一个AT-9010整合到RNA产物链的3’端。其修饰的核糖基团（2’-氟，2’-甲基）阻止了新进入的NTP（在这种情况下是第二个AT-9010）的正确排列，导致RNA合成的立即终止。第三个AT-9010结合在nsp12的N端结构域上，即NiRAN。与天然NTPs不同，AT-9010在活性位点中处于翻转的取向，其鸟嘌呤碱基出乎意料地占据了一个以前未注意到的空腔。AT-9010在与NiRAN结合方面优于所有天然核苷酸，从而抑制其核苷转移酶活性。AT-527在RdRp和NiRAN活性位点上的双重作用机制为抗击COVID-19的研究开辟了一条有前景的途径【4】。

分子伴侣简介

AAA ATP酶家族：是一大类参与到各种细胞活动中的蛋白。它们不仅参与细胞周期调节、蛋白水解和解聚，还在细胞器源起和胞内运输等过程中发挥重要作用。这些蛋白可以作为分子伴侣、蛋白水解复合物的亚基或者是独立的蛋白酶，同时也可以作为DNA解旋酶和转录因子【5】。 并且AAA ATP酶家族在结构上具有独特性，它们通过寡聚（通常是六聚体）形成一个中心有孔的环状结构【6】。 将ATP的结合和水解与结合时的构象变化联系起来，发挥移位或者是重塑底物的功能。在所有生物体中，这些蛋白都广泛存在，并共同拥有一个名为AAA module的AAA domain。
生物医学中的重要性：AAA ATP酶家族在恶性肿瘤的发生和发展中也起着重要的作用【7】。其功能异常调控和突变与肿瘤的发生和恶化密切相关。例如，AAA-蛋白家族成员ATPase hCDC48在多种恶性肿瘤中的表达水平明显升高，并参与了肿瘤细胞的增殖和侵袭。此外，ATP6AP2在乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤中的表达水平也有所上升【7】。

参考文献

【1】Adams J A. Kinetic and catalytic mechanisms of protein kinases[J]. Chemical reviews, 2001, 101 (8): 2271-2290.
【2】Johnson L N. The regulation of protein phosphorylation[J]. Biochemical Society Transactions, 2009, 37 (4): 627-641.
【3】Deniston C K, Salogiannis J, Mathea S, et al. Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction[J]. Nature, 2020, 588 (7837): 344-349.
【4】Shannon A, Fattorini V, Sama B, et al. A dual mechanism of action of AT-527 against SARS-CoV-2 polymerase[J]. Nature Communications, 2022, 13 (1): 621.
【5】Duderstadt K E, Berger J M. AAA+ ATPases in the initiation of DNA replication[J]. Critical reviews in biochemistry and molecular biology, 2008, 43 (3): 163-187.
【6】Zhang G, Li S, Cheng K W, et al. AAA ATPases as therapeutic targets: Structure, functions, and small-molecule inhibitors[J]. European journal of medicinal chemistry, 2021, 219: 113446.
【7】Han H J, Huang Q Y, Huang L J, et al. Prognostic value of ATPase family, AAA+ domain containing 2 expression in human cancers: A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine, 2019, 98 (39): e17180.

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