冷冻电镜

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膜蛋白结构

G蛋白偶联受体

  • GLP-1R

    2.8 Å
    37723
    P43220

  • S1PR3

    2.8 Å
    37748
    Q99500

  • AA2AR

    3.1 Å
    P29274

  • CCR8

    2.7 Å
    P51685

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCR）超家族是一类具有经典七次跨膜螺旋结构特征的蛋白，是人体内最大的膜蛋白受体家族。GPCR超家族目前已发现超过800个成员，这些成员广泛地分布在人体的各种组织和器官中。据统计，30%以上的上市药物靶点为GPCR，因此，针对GPCR的功能调控机制研究与药物研发对许多疾病的治疗具有十分重要的作用。

在激动剂（agonist）的作用下，GPCR会与二磷酸鸟苷（GDP）结合状态的G蛋白，形成短暂的复合物（GPCR-GGDP），诱发GDP的释放，得到无核酸结合的GPCR-G蛋白复合物（GPCR-Gempty）。三磷酸鸟苷（GTP）随后与GPCR-Gempty状态下的G蛋白结合，引起 G蛋白解离成Gα 与 Gβγ亚基，进而激活下游的靶蛋白，传递细胞信号 【1-4】 。 而拮抗剂（Antagonist）能够与GPCR受体结合但不引发信号传导的分子，它们可以竞争性地阻断激动剂与受体的结合，从而抑制受体的活性，通常被用于治疗某些疾病，例如抑制异常激活的受体。然而，冷冻电镜的一个核心挑战是，3D重建的分辨率依赖于单个分子图像相互对齐的准确性。大多数 GPCR 的平均分子量小于40 kDa，其关键结构特征嵌入膜内，在纯化体系中，这些区域通常存在于洗涤剂胶束或脂质纳米盘中。通过将ICL3插入融合蛋白BRIL，使拮抗剂结合的受体或特别是未配体受体的询问成为可能 【5】 。

参考文献

【1】 Zhang X, Belousoff M J, Zhao P, et al. Differential GLP-1R binding and activation by peptide and non-peptide agonists[J]. Molecular Cell, 2020, 80(3): 485-500. e7.
【2】 Zhao C, Cheng L, Wang W, et al. Structural insights into sphingosine-1-phosphate recognition and ligand selectivity of S1PR3–Gi signaling complexes[J]. Cell research, 2022, 32(2): 218-221.
【3】 Martynowycz M W, Shiriaeva A, Ge X, et al. MicroED structure of the human adenosine receptor determined from a single nanocrystal in LCP[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(36): e2106041118.
【4】 Jiang S, Lin X, Wu L, et al. Unveiling the structural mechanisms of nonpeptide ligand recognition and activation in human chemokine receptor CCR8[J]. Science Advances, 2024, 10(5): eadj7500.
【5】 Zhang K, Wu H, Hoppe N, et al. Fusion protein strategies for cryo-EM study of G protein-coupled receptors[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 4366.

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