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PROTAC&分子胶三元复合物

  • VHL-Cullin2

    3.6 Å

  • CRBN-DDB1

    3.0 Å

  • CRBN-DDB1

    3.1 Å

什么是 PROTACs

蛋白降解靶向嵌合体（英语：proteolysis targeting chimera，缩写为PROTAC），是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解技术【1】。 PROTAC相对于传统小分子药物具有不同的作用模式，可以利用独特的靶点将蛋白送入蛋白酶体，以实现化学敲降蛋白的目的【2-3】。 这类小分子的一端可结合一种特定的泛素连接酶，另一端结合靶标蛋白，小分子的两端由一个人造linker进行连接，最终实现靶蛋白的泛素化，使得目的蛋白得以降解【4】。

什么是分子胶

分子胶 （英语：molecular glue），是一类作用于蛋白与蛋白相互作用界面的化学小分子，与PROTACs一起统称为靶向蛋白降解技术，而与PROTACs的区别在于分子胶为单功能小分子化合物【5】。分子胶是一种小分子，它们与各种难以预测的靶蛋白相互作用，通过诱导和增强两种蛋白质的相互作用，最终介导目标蛋白被泛素化和降解【6】。如同PROTAC技术一样，目前“分子胶”也已经成为创新药研发领域的热门。

PROTACs与分子胶在药物开发中的前景

靶向蛋白质降解在治疗肿瘤、传染病、炎症及神经退行性疾病等领域具有巨大的潜力，突破“不可成药”问题。当前，利用分子胶或PROTAC靶向诱导蛋白质降解引起了广泛研究兴趣，相关研究文章和专利出现爆发性增长，成为新药研发中的热门之选。目前多家药企在布局此领域，用于开发新的疗法来满足未满足的临床需求。

参考文献

【1】An S, Fu L. Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs[J]. EBioMedicine, 2018, 36: 553-562.
【2】Neklesa T K, Winkler J D, Crews C M. Targeted protein degradation by PROTACs[J]. Pharmacology & therapeutics, 2017, 174: 138-144.
【3】Gadd M S, Testa A, Lucas X, et al. Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation[J]. Nature chemical biology, 2017, 13(5): 514-521.
【4】Sakamoto K M, Kim K B, Kumagai A, et al. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98(15): 8554-8559.
【5】Simonetta K R, Taygerly J, Boyle K, et al. Prospective discovery of small molecule enhancers of an E3 ligase-substrate interaction[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1402.
【6】den Besten W, Lipford J R. Prospecting for molecular glues[J]. Nature chemical biology, 2020, 16(11): 1157-1158.

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